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  8月28日,哈尔滨工业大学生命学院黄志伟教授团队在《天然》(Nature)上在线宣布题为《人T细胞受体-共受体复合物拼装的结构根底》(Structural basis of assembly of the human TCR-CD3 complex)的研讨文章(Article)。该研讨初次解析了人T细胞受体-共受体(TCR-CD3)复合物(包括悉数8个亚基)的高分辨率冷冻电镜结构,经过对结构剖析,提醒了TCR和CD3亚基在膜外侧以及膜内辨认、拼装成功用复合物的分子机制,然后答复了免疫范畴关于T细胞受体结构的根底科学问题,对解析T细胞活化的分子机制具有重要的科学含义,一起也为开发根据T细胞受体的免疫疗法供给要害结构根底。

  在黄志伟教授研讨效果发布会上,哈尔滨医科大学校长张学教授作为专家对该效果进行了解读并给予高度评价,以为这是国际初次提醒T细胞受体复合物的结构,是我国科学家在免疫学根底研讨上获得的一项严重原创性发现。

  T细胞是脊椎动物适应性免疫体系的要害细胞,在病毒感染、癌症以及自体免疫疾病中起着要害效果。T细胞免疫反响包括由TCR首要辨认抗原呈递细胞(APC)上结合了抗原肽的MHC复合物(pMHC),然后TCR经过其结合的共受体(CD3)将抗原信号传递到CD3的ζ亚基的胞内ITAM区域,从而发动T细胞内级联免疫信号通路杀死病原感染细胞或肿瘤细胞。

  大多数老练T细胞(约95%)的TCR由经过二硫键相连的α和β两条异二聚体肽链组成,TCRα/β的可变区(Vα和Vβ)担任辨认抗原信号,TCRα/β与含有γ/ε、δ/ε’和ζ/ζ’六个亚基进行信号传递的共受体CD3组成TCR-CD3受体复合物,该复合物决议着T细胞的发育、激活以及对病原的免疫反响。在曩昔20年中,人们对TCR胞外可变区怎么辨认各种抗原进行了很深化的研讨,但作为细胞免疫根底科学问题之一的TCR-CD3复合物拼装以及信号转导的结构根底依然不知道。

  研讨团队首要对不同人的细胞库进行意图TCR的挑选确认研讨目标,经过化学交联方法纯化蛋白复合物样品,经过冷冻电镜解析了第一个来历于人的TCRα/β-CD3复合物的3.7 Å的高分辨率结构(图一)。该TCR-CD3复合物结构包括完好的胞外结构域(ECD)以及一切跨膜区域,结构显现其由1:1:1:1的TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε’:CD3ζ/ζ’八聚体亚基拼装构成,这与之前的生化研讨结果一起。TCR-CD3复合物的胞外区域由TCRα/β的稳定区以及衔接胞外和膜内的衔接肽结合CD3的γ/ε和δ/ε’两个二聚体模块拼装而成,TCR-CD3复合物胞外区域的拼装在挨近细胞膜的外侧构成类三次对称的结构,TCRβ亚基的稳定区坐落该三次对称结构的中心方位。CD3膜内部分由ζ/ζ’亚基的两个跨膜螺旋和γ/ε以及δ/ε’亚基的跨膜螺旋结合构成桶状构象。TCR-CD3复合物膜内拼装由TCRα/β的两个跨膜螺旋经过疏水和电荷效果刺进CD3筒状跨膜结构中构成(图二)。因而,TCR-CD3各亚基近膜侧的衔接肽以及膜内区域的强相互效果对整个复合物的拼装起着要害效果。研讨团队将该复合物结构与结合有pMHC的TCRα/β胞外的区域结构比较发现,pMHC的结合并没有引起TCRα/β结构的明显变化。

  文章审稿人对该项研讨给予高度评价:“该研讨作业代表了细胞适应性免疫的分子机理研讨的一个重要里程碑。经过说明第一个在膜上拼装的T细胞受体和其CD3共受体的结构,极大地增加了咱们对T细胞辨认抗原反响的激活机制的了解。”

  西湖大学校长、我国科学院院士施一公教授也对该项研讨给予高度评价,以为“T细胞受体复合物结构之谜一直是国际尖端科学家们愿望处理的细胞适应性免疫学的重要科学问题,哈工大黄志伟团队对该复合物结构的解析是了解细胞适应性免疫机制的重要里程碑”。

  我校生命学院博士生董德、硕士生林建铨以及北京大学博士生郑吕钦为论文并列第一作者。黄志伟教授和北京大学高宁教授为论文一起通讯作者。生命学院技能员张百灵、博士后朱玉威等参加该研讨部分作业。本项目遭到国家天然科学基金委、哈工大青年科学家作业室等基金赞助。